期刊：HumanMutation时间：.12.09
摘要
核受体亚家族5A1成员（NR5A1)又称类固醇生成因子1，是调节多种靶基因的重要转录因子，对正常的生殖生理和内分泌功能至关重要。类固醇生成因子1由NR5A1基因编码，主要在生成类固醇的组织中高表达，并决定着肾上腺和性腺等组织的发育。性发育异常(DSD)相是指表型性别和/或性腺性别与染色体性别不一致的一类疾病，目前普遍认为DSD与NR5A1基因突变相关。
本文回顾性研究了文献报道的个临床病例中个NR5A1基因突变。此外，作者在名46，XY男性不育患者队列研究中发现了未报道过的NR5A1基因变异位点：c.11CA/p.Ser4*,c.GC/p.(Cys55Ser),c.AT/p.(Met78Leu),c.GC/p.(Cys55Ser),以及c._del/p.Met98Glyfs*45。
本文是第一篇研究NR5A1基因突变与DSD和不孕不育关联性的综述，目的是探讨NR5A1基因突变与DSD、男性不育以及原发性卵巢功能衰竭等临床表型的相关性。
关键词
DSD；NR5A1基因突变；NR5A1综述；SF-1；性腺发育不全
背景
年，两个不同的研究小组研究与细胞色素P类固醇羟化酶相互作用的转录因子，意外发现了NR5A1基因。在46，XY胚胎发育过程中，NR5A1基因首先在泌尿生殖嵴中表达，并随着SRY、SOX9和GATA4基因的表达共同驱动睾丸分化。在睾丸间质细胞中，NR5A1基因调节一系列产生睾酮所需的类固醇酶的合成，促使男性外生殖器的正常发育。
年，NR5A1基因的第一个变异突变被发现，随后类固醇生成因子1(SF1)的相关表型逐渐被发现。最早发现的两种NR5A1基因突变来自于46，XY男性患者，这些患者存在原发性肾上腺功能不全、完全型性腺发育不良(CGD)和苗勒管综合征。目前，共发现有个NR5A1基因不同的突变，这些突变与DSD的各种表型相关。
研究对象和方法
名46，XYDSD和原发男性不育患者研究：例患者有不同的DSD临床表型，其余45例患者为原发性不育男性。
数据库检索文献分析：NCBIPubMed和HGMD数据库中，使用关键词“SF1protein,NR5A1，或NR5A1mutation”检索年至年12月相关文献，选择患者核型为46，XY和46，XX的文献进行回顾分析。
NR5A1突变体
个突变位点分布于NR5A1蛋白所有的功能区域，其中以DNA结合功能域(35%)和配体结合域(42.3%)区域为主，说明该蛋白不存在突变热点。在篇文献中，只有3%的报道案例发现纯合突变，其余均为杂合突变，表明NR5A1基因突变的遗传既不是典型的常染色体隐性遗传，也不是典型的常染色体显性遗传。另有报道，9号染色体NR5A1基因区域的拷贝数变异与DSD的不同表型相关，如46，XY完全型性腺发育不良（CGD）、46，XY部分性腺发育不全（PGD）和46，XX原发性卵巢功能不全（POI）。
图1已报道的个NR5A1基因突变的分布情况
临床表型相关性综合文献报道，几乎在90%的46，XY核型的患者中都有发现NR5A1的基因突变。我们对例NR5A1基因序列进行了表型相关性分析，其中与NR5A1突变相关性较高的临床表型是46，XYPDG（部分性腺的发育不全），其次是46，XYCGD（完全性腺发育不全）、MI（男性不育）和POI（原发性卵巢功能不全）。在回顾性的例病例中，发现NR5A1基因突变与多种临床表型相关，统计发生率大概为：PGD(部分性腺的发育不全，68%)、CGD(完全性腺发育不全，10.5%)、MI(男性不育，7.6%)、POI(原发性卵巢功能不全，6%)、OTDSD(两性畸形发育不全，3.4%)、TDSD(睾丸发育不全，2.1%)、IAI(肾上腺功能不全，1%)、LVT(迟发性隐睾，1%)、PCOS(多囊性卵巢综合征，1%)。未来的展望和结论综上所述，基于所有报道的NR5A1突变位点，我们认为任何性发育异常表型患者，可能与NR5A1基因突变相关。随着NR5A1突变检出的在男性不育患者中的发现，非梗阻性男性不育症也是一个潜在的研究对象。分子遗传检测有助于我们对NR5A1基因变异和蛋白表达相关性的研究，也有利于帮助临床辅助诊断和对患者的管理。亿康基因NR5A1基因突变检出的部分高频热点
基因
染色体位置转录本核苷酸变化a氨基酸变化a合子类型疾病名称NR5A1
chr9:
NM_
c.CT
p.AV
杂合
精子发生障碍
NR5A1
chr9:127281
NM_
c.CT
p.RC
杂合
精子发生障碍
NR5A1
chr9:
NM_
c.CT
p.PL
杂合
精子发生障碍
NR5A1
chr9:123098
NM_
c.GC
p.Thr75
杂合
精子发生障碍
NR5A1
chr9:185
NM_
c.GA
p.Pro
杂合
精子发生障碍
NR5A1
chr9:120327
NM_
c.CT
p.Tyr
杂合
精子发生障碍
NR5A1
chr9:167
NM_
c.GA
p.Pro
杂合
精子发生障碍
NR5A1
chr9:
NM_
c.CT
p.ArgCys
杂合
精子发生障碍
亿康基因不孕不育分子遗传检测整体解决方案
亿康基因根据临床需求，主要应用高通量测序技术对已明确的不孕不育相关致病基因进行目标基因捕获；同时，采用毛细管电泳法特异性检测FMR-1基因CGG重复，以及经典PCR方法检测Y染色体AZF区域缺失STS位点，一“网”打尽，全面筛查不孕不育相关基因，以辅助临床排查不孕不育遗传学致病原因。
不孕不育基因检测（IFGS）内容如下：推荐人群有原发性不孕症状的女性，如常见的卵巢早衰、多囊卵巢综合征以及激素六项异常等
有原发性不育症状的男性，如常见的无精、少精、弱精及畸精症等
通过IVF受精失败以及胚胎发育异常的夫妇
其他不明原因导致不孕不育的夫妇
响应第三方基因检测报告规范要求
检测报告主要内容
检测机构的信息和联系方式；受检者的基本信息:应包括受检者姓名、性别、出生日期、接受检测的日期(或样本人库日期)、检测的目的和受检者的临床指征，如个人病史、主要症状、发病年龄、一般实验室检查及影像学与病理检查结果、临床诊断或拟诊的疾病、家族史、父母是否系近亲婚配等；送检机构及医师的信息；检测样本的信息。常见的样本类型包括DNA、外周血、干血片、唾液、组织等；样本接收及检测报告的日期；检测项目；检测结果:被检出的基因变异；结果解读:检测结果是否有可能构成患者的病因；建议:遗传咨询或后续扩大范围的遗传检测，或家系内验证检测,或其它检测检测方法及适用范围和局限性；参考文献:列出报告中变异致病性判定所参考的原始文献；检验报告撰写者、报告结果核对者和报告终审及签发者(亲笔签名或电子签名)。若为第三方检测机构完成的检测,则应在报告中加盖第三方检测机构的“检测报告专用章”。报告位点的报告格式检测结果需列出具体的变异位点信息，包括基因名称、所参考的人类基因组版本号、基因或转录本参考序列(NM-编号)、核苷酸的变化、氨基酸的变化、外显子/内含子区域号、等位基因杂合性、染色体编号和坐标、变异的亲源等信息;并提供对该变异致病性的判断及支持这个判断的依据和文献。根据ACMG指南，按致病性的强弱分为致病、疑似致病、临床意义未明、疑似良性、良性五个等级。对于临床意义未明的变异(VUS)，若与主诉相关且有可能构成受检者病因的，也建议在报告正文中列出，若与主诉无关的，则不必在报告中列出。引用来源：《临床基因检测报告规范与基因检测行业共识探讨》，中华医学遗传学杂志，35:1-8
亿康基因孕不育基因检测（IFGS）遵从《临床基因检测报告规范与基因检测行业共识探讨》中报告规范要求，对于和临床主诉相关的致病、疑似致病、临床意义不明等变异位点进行报出，其中临床意义不明且符合致病模式的变异位点，我们建议结合临床也进行
